Bula  

VELCADE* 3,5 mg
Cada frasco-ampola de pó liofilizado contém 3,5 mg de bortezomibe como éster boronato de manitol. Excipiente: manitol.
Após a reconstituição com 3,5 mL de solução salina (0,9%), cada mL contém 1 mg de bortezomibe.

Velcade* pertence a um grupo de medicamentos denominados citotóxicos, que são usados para matar as células cancerosas.

   Velcade* é usado no tratamento de adultos com mieloma múltiplo, que é um tipo de câncer de medula óssea, e:

- que já receberam pelo menos um tratamento anterior. 

Contraindicações
Velcade* é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao bortezomibe, boro ou manitol.
 

Advertências
Atenção: Este medicamento contém Açúcar (manitol), portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. 

As pacientes em idade reprodutiva devem utilizar um método anticoncepcional durante o tratamento a fim de evitar a gravidez. A amamentação deve ser evitada durante o tratamento. 

Se você apresentar tontura, vertigem ou desmaio durante o tratamento procure o médico.

Se você apresentar entorpecimento, dor ou sensação de queimação nos pés ou mãos procure o médico.

VELCADE* é administrado por injeção na veia, sob a supervisão de médico com experiência no uso de medicamentos citotóxicos.
Antes de usar, o conteúdo do frasco-ampola de VELCADE* com 1,0 mg de bortezomibe deve ser diluído com 1 mL de solução salina (0,9%).

O conteúdo do frasco-ampola de VELCADE* com 3,5 mg de bortezomibe deve ser diluído com 3,5 mL de solução salina (0,9%).
A solução resultante deve ser clara e incolor. O medicamento reconstituído pode ser administrado em até 8 horas se estiver a uma temperatura inferior a 25ºC, podendo permanecer em uma seringa por até 3 horas nesta mesma temperatura. Não pode ser armazenado a uma temperatura maior que 30ºC.

Ocorreram casos fatais de administração inadvertida de VELCADE* pela via intratecal. VELCADE* deve ser administrado somente pela via intravenosa. VELCADE* NÃO DEVE SER ADMINISTRADO PELA VIA INTRATECAL.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento.

Dosagem

Monoterapia
A posologia será calculada pelo médico, de acordo com sua altura e peso.
Um ciclo de tratamento com Velcade* consiste de um total de 4 doses e será administrado ao longo de 3 semanas. As doses são administradas nos dias 1, 4, 8 e 11, seguido de um intervalo de 10 dias.
O médico pode mudar a posologia durante o tratamento e decidir o número total de ciclos que você vai precisar, dependendo de sua resposta ao tratamento.
Se você tiver problemas no fígado, seu médico poderá mudar a sua dose.
 

Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe seu médico.
VELCADE* pode causar o aparecimento de reações adversas tais como:
- Sensibilidade, dormência, formigamento ou sensação de queimação na pele ou dor nas mãos e pés;
- Queda súbita da pressão arterial ao se levantar que pode levar ao desmaio;
- Sangramento no intestino ou estômago, sangramento no cérebro, fígado ou boca;
- Palpitação (sensação de batimento do coração rápido ou irregular), alterações no batimento cardíaco, insuficiência cardíaca, ataque cardíaco, dor no peito, desconforto no peito ou redução da capacidade de trabalho do coração;
- Dor de cabeça, falta de atenção, depressão que pode ser grave, confusão, inquietação ou agitação.

Na presença de dose excessiva você deve procurar o médico. Os sinais vitais devem ser monitorados e devem ser adotadas medidas de suporte adequadas para manter a pressão arterial e a temperatura corporal. Não existe antídoto específico conhecido para uma dose excessiva de VELCADE*.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da luz.
 
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

VELCADE* 3,5 mg
Cada frasco-ampola de pó liofilizado contém 3,5 mg de bortezomibe como éster boronato de manitol. Excipiente: manitol.
Após a reconstituição com 3,5 mL de solução salina (0,9%), cada mL contém 1 mg de bortezomibe.

Propriedades Farmacodinâmicas
Mecanismo de ação
O bortezomibe é um inibidor reversível da atividade do tipo quimiotripsina do proteassoma 26S em células de mamíferos. O proteassoma 26S é um complexo proteico grande que degrada proteínas ubiquitinadas. A via da ubiquitina-proteassoma representa um papel essencial na regulação da concentração intracelular de proteínas específicas, mantendo, desta forma, a homeostase intracelular. A inibição do proteassoma 26S impede esta proteólise desejada, o que pode afetar as cascatas múltiplas de sinalização dentro da célula. Esta interrupção dos mecanismos normais de homeostasia pode levar à morte celular. Os experimentos demonstraram que o bortezomibe é citotóxico para uma variedade de tipos de células neoplásicas in vitro. O bortezomibe causa um retardo no crescimento tumoral in vivo em modelos tumorais não clínicos, incluindo mieloma múltiplo.
 
Propriedades Farmacocinéticas
Farmacocinética
Após a administração intravenosa em bolus de 1,0 mg/ m² e 1,3 mg/m² em onze pacientes com mieloma múltiplo a média da concentração plasmática máxima de bortezomibe foi, respectivamente, de 57 e 112 ng/mL, após a primeira dose. Em doses subsequentes, a média observada da concentração plasmática máxima variou de 67 a 106 ng/mL para dose de 1,0 mg/ m² e 89 a 120 ng/mL para a dose de 1,3 mg/ m². A meia-vida média de eliminação de bortezomibe após o regime de múltiplas doses variou de 40 a 193 horas. O bortezomibe é eliminado mais rapidamente após a primeira dose do que após as doses subsequentes. As médias totais de clearence corporal foi de 102 e 112 L/h após a primeira dose de 1,0 mg/ m² e 1,3 mg/ m² , respectivamente, e variou de 15 a 32 L/h após doses subseqüentes de 1,0 mg/ m2  e 1,3 mg/ m², respectivamente.
 
Distribuição
O volume médio de distribuição de bortezomibe variou de 1659 a 3294 Litros após a primeira dose ou após a administração de repetidas doses de 1,0 mg/ m² ou 1,3 mg/ m² em pacientes com mieloma múltiplo. Isto sugere que o bortezomibe se distribui amplamente através dos tecidos periféricos. A ligação do bortezomibe às proteínas plasmáticas foi em média 83% na faixa de concentração de 100-1000 ng/mL.
 
Metabolismo
Estudos in vitro com microssomas hepáticos humanos e isoenzimas do citocromo P450 humano indicam que o bortezomibe é metabolizado primariamente por oxidação via isoenzimas 3A4, 2C19 e 1A2 do citocromo P450. O metabolismo do bortezomibe pelas enzimas CYP 2D6 e 2C9 é mínimo. A principal via metabólica é remoção de um átomo de boro para formar dois metabólitos sem boro que subsequentemente sofrem hidroxilação para diversos metabólitos. Os metabólitos sem boro do bortezomibe são inativos como inibidores do proteassoma 26S. Dados agrupados do plasma de 8 pacientes aos 10 min e aos 30 min após a administração indicam que os níveis plasmáticos de metabólitos são baixos em comparação ao fármaco-mãe.
 
Eliminação
As vias de eliminação do bortezomibe não foram caracterizadas em seres humanos.
 
Populações Especiais
Idade, Sexo e Raça: os efeitos da idade, sexo e raça sobre a farmacocinética do bortezomibe não foram avaliados.

Insuficiência Hepática: O efeito da insuficiência hepática (para definição de insuficiência hepática, veja Tabela 6) na farmacocinética do bortezomibe foi avaliado em 51 pacientes no tratamento com doses de bortezomibe variando de 0,5 a 1,3 mg/m2. Quando comparado aos pacientes com função hepática normal, a insuficiência hepática leve não altera a AUC da dose-normalizada de bortezomibe. Contudo, os valores médios de AUC da dose-normalizada foram aumentados em aproximadamente 60% em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave. Baixas doses iniciais são recomendadas em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave, e esses pacientes devem ser cautelosamente monitorados (veja Tabela 6).

Insuficiência Renal: Um estudo farmacocinético foi conduzido em pacientes com diferentes graus de insuficiência renal. Os pacientes foram classificados de acordo com seus valores de depuração de creatinina (CrCL) dentro dos seguintes grupos: Normal(CrCL>60mL/min/1,73m2, n=12), Intermediário (CrCL>40-59mL/min/1,73m2, n=10), Moderado (CrCL=20-39 mL/min/1,73 m2, n=9) e Grave (CrCL < 20mL/min/1,73m2, n=3). Um grupo de pacientes em diálise que recebeu a dose após a diálise também foi incluído no estudo (n=8). Os pacientes receberam dose intravenosa de 0,7-1,3mg/m2 de bortezomibe 2 vezes por semana. A exposição ao bortezomibe (dose-normalizada AUC e Cmáx) foi comparável entre todos os grupos.

Características do paciente

VMP

n=344

MP

n=338

Idade media em anos (faixa de idade)

71,0 (57, 90)

71,0 (48, 91)

Sexo: masculino/femenino

51% / 49%

49% / 51%

Raça: caucasiano/asiático/negro/outros

88% / 10% / 1% / 1%

87% / 11% / 2% / 0%

Escore de Performance Status Karnofsky ≤70

35%

33%

Hemoglobina <10 g/dL

37%

36%

Contagem de plaquetas <75 x 109/L

<1%

1%

Características da doença

Tipo de mieloma (%): IgG/IgA/cadeia leve

64% / 24% / 8%

62% / 26% / 8%

Microglobulina

b_{2 média (mg/L)}

4,2

4,3

Albulmina média (g/L)

33,0

33,0

Depuração de creatinina

£30 mL/min [n (%)]

20 (6%)

16 (5%)

O desfecho primário (tempo para progressão) foi atingido em análise interina pré-determinada do estudo, sendo oferecido aos pacientes do braço MP o tratamento VMP. A mediana de acompanhamento foi 16,3 meses. A atualização final na sobrevida foi feita com uma duração mediana de acompanhamento aos 60,1 meses. Um benefício da sobrevida estatisticamente significante a favor do tratamento VMP foi observado (HR=0,695; p=0,00043) apesar das terapias subsequentes que incluíram regimes baseados em VELCADE*. A sobrevida mediana do grupo de tratamento MP foi estimada como 43,1 meses e a sobrevida mediana no grupo de tratamento VMP foi estimada como 56,4 meses. Resultados de eficácia são apresentados na Tabela 2.

*atualização na sobrevida baseada na duração mediana de acompanhamento aos 60,1 meses;

NE: não estimado.

Pacientes que não conseguiram uma resposta ótima no tratamento com Velcade* isolado (doença progressiva ou estável após 2 ou 4 ciclos respectivamente) foram capazes de receber uma alta dose de dexametasona em conjunto com Velcade* (exemplo: 40 mg de dexametasona administrada via oral para cada dose de Velcade* sendo que 20 mg no dia da administração de Velcade* e 20 mg no dia após a administração (exemplo: dias 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12) mais 160 mg após 3 semanas. Um total de 74 pacientes recebeu dexametasona administrada em combinação com Velcade* e foram avaliados através da resposta. 18% dos pacientes (13 em 74) obtiveram sucesso ou tiveram um aumento na resposta (CR 11% ou PR 7%) com tratamento combinado.

Estudos Clínicos de Fase 2 em Mieloma Múltiplo Recidivante ou Refratário

A segurança e a eficácia de Velcade* foram avaliadas em um estudo multicêntrico aberto, com braço único de tratamento, em 202 pacientes que haviam recebido pelo menos 2 tratamentos anteriores e demonstraram progressão durante a terapia mais recente. O número mediano de terapias anteriores foi 6. As características do paciente e da doença na condição basal estão resumidas na Tabela 3.

Uma injeção intravenosa em bolus de Velcade* 1,3 mg/m2/dose foi administrada 2 vezes por semana por 2 semanas, seguida por um período de descanso de 10 dias (ciclo de tratamento de 21 dias), por no máximo 8 ciclos de tratamento. O estudo usou modificações da dose em função da toxicidade. Pacientes que apresentaram expectativa de resposta ao tratamento com VELCADE* continuaram o tratamento em um estudo de extensão.

Tabela 3: Resumo da População de Pacientes e Características da Doença*

* com base no número de pacientes com dados disponíveis na condição de base

Nota: Todos os resultados são baseados em análises efetuadas com uma duração mediana de acompanhamento de 16,3 meses, exceto pela análise de sobrevida geral, que foi realizada com um acompanhamento mediano de 60,1 meses.

a estimativa de Kaplan-Meier;

b estimativa da razão de risco está baseada no modelo de risco-proporcional de Cox ajustado pela estratificação de fatores de risco: beta2 microglobulina, albumina e região. Uma razão de risco menor que 1 indica uma vantagem para VMP;

c valor nominal de p baseado no teste log-rank ajustado pela estratificação de fatores: beta2 microglobulina, albumina, e região;

d valor de p para Taxa de Resposta (CR + PR) do teste chi-quadrado Cochran-Mantel-Haenszel para os fatores de estratificação;

e população de resposta inclui pacientes que tiveram mensuradas a doença na condição basal;

f critério EBMT;

g todos os pacientes randomizados com doença secretora;

2. Bladé J et al.. Criteria for evaluating disease response and progression in patients with multiple myeloma treated by high-dose therapy and hematopoietic stem cell transplantation. Myeloma Subcommittee of the EBMT. European Group for Blood and Marrow Transplant. Br J Haematol. 1998 102(5): 1115-23.

3. Salmon SE, Haut A, Bonnet JD, Amare M, Weick JK, Durie BG et al. Alternating combination chemotherapy and levamisole improves survival in multiple myeloma: a Southwest Oncology Group Study.

Journal of Clinical Oncology 1983; 1(8): 453-461.

Tabela 6: Resumo da Análise de Eficácia no Estudo Randomizado Fase 3

a Estimativa de Kaplan-Meier.

b A taxa de risco é baseada no modelo de risco proporcional Cox com o tratamento como variável simples independente. O valor da taxa de risco menor que 1 indica uma vantagem para o VELCADE*. c O valor P baseou-se no test log-rank estratificado incluindo a randomização dos fatores de estratificação.

d O valor P preciso não pode ser calculado.

e A resposta da população inclue pacientes que tiveram a doença medida na base e receberam pelo menos uma dose da droga em estudo.

f Critério EBMT, n Resposta Completa em acordo com todos os critérios para Resposta Completa mas apresenta imunofixação positiva. Sob os critérios EBMT, nCR está na categoria de resposta parcial.

g Em 2 pacientes a imunofixação foi desconhecida.

h O valor P para a taxa de resposta (resposta completa + resposta parcial) proveniente do teste p- Cochran-Mantel-Haenszel chi-square foi ajustado para os fatores de estratificação.

i Não estimável.

j Não aplicável, nenhum paciente encontra-se nesta categoria.

Referências

1. http://ctep.info.nih.gov/reporting/ctc.html.

Neste estudo, a taxa de resposta ao Velcade* foi independente do número e tipos de tratamentos anteriores. Houve uma probabilidade reduzida de resposta em pacientes com células plasmáticas > 50% ou citogenética anormal na medula óssea. A resposta foi observada em pacientes com anomalias do cromossomo 13.

Um estudo de dose-resposta foi realizado em 54 pacientes com mieloma múltiplo que receberam 1,0 mg/m2/dose ou 1,3 mg/m2/dose, duas vezes por semana durante 2 de 3 semanas. Resposta isolada completa foi observada em cada dose e foram observadas taxas de resposta (RC + RP) global de 30% (8/27) na dose de 1,0 mg/m2 e 38% (10/26) na dose de 1,3 mg/m2.

Estudo Clínico Aberto e Randomizado para Mieloma Múltiplo recidivado

Um estudo clínico fase 3 prospectivo, randomizado (1:1), internacional, aberto, estratificado, contou com 669 pacientes que foram designados para determinar se o tratamento com Velcade* resultou num crescimento em tempo de progressão quando comparado a alta dose de dexametasona em pacientes com mieloma múltiplo progressivo após a utilização de uma a três terapias anteriores. Pacientes considerados tolerantes ao tratamento com altas doses de dexametasona foram excluídos como se fossem aqueles com base de grau ≥ 2 de neuropatia periférica ou contagem plaquetária < 50.000 µL. Um total de 627 pacientes foi avaliado.

Os fatores de estratificação foram baseados no número de linhas de terapias anteriores que os pacientes receberam previamente (uma linha prévia versus mais que uma linha de terapia), tempo de progressão relativo aos tratamentos anteriores (progressão durante ou dentro do período de 6 meses de parada da terapia mais recente versus recaída > 6 meses após receber terapia mais recente e níveis identificados de Beta-2-microglobina (≤2.5 mg/L versus >2.5 mg/L).

Dados dos pacientes e características da doença estão descritos na Tabela 5.

Tabela 5: Resumo Características dos Pacientes e da Doença no Estudo Clínico Fase 3

Pacientes que estavam no grupo de tratamento com Velcade* receberam 8 ciclos de tratamento com duração de 3 semanas para cada ciclo e 3 ciclos de tratamento com duração de 5 semanas para cada ciclo. Dentro do tratamento com cada ciclo de duração de 3 semanas, Velcade* 1,3 mg/m2/dose foi administrado isolado via injeção intravenosa em bolus duas vezes por semana, durante duas semanas nos dias 1, 4, 8 e 11 seguido de um período de 10 dias de descanso (compreendido entre o dia 12 e o dia 21). Dentro do tratamento com cada ciclo de duração de 5 semanas, VELCADE* 1,3 mg/m2/dose foi administrado isolado via injeção intravenosa em bolus uma vez semanalmente durante 4 semanas nos dias 1, 8, 15 e 22 seguido de um período de 13 dias de descanso (compreendido entre o dia 23 e o dia 35).

Pacientes que estavam no grupo de tratamento com dexametasona receberam 4 ciclos de tratamento com duração de 5 semanas seguido de 5 ciclos de tratamento com duração de 4 semanas. Dentro de cada ciclo do tratamento com duração de 5 semanas, dexametasona 40 mg/dia via oral foi administrada uma vez ao dia nos dias 1 ao 4 seguido de um período de 24 dias de descanso (compreendido entre o dia 21 e o dia 35). Dentro de cada ciclo do tratamento com duração de 5 semanas, dexametasona 40 mg/dia via oral foi administrada uma vez ao dia nos dias 1 ao 4, 9 ao 12 e 17 ao 20 seguido de um período de 15 dias de descanso (compreendido entre o dia 5 e o dia 28). Para pacientes que apresentaram a progressão da doença, durante o uso de dexametasona, documentada foi oferecida uma dose padrão de Velcade* e agendado um estudo de acompanhamento.

Seguindo uma análise interina pré-planejada de tempo de progressão, o braço de dexametasona foi interrompido e para todos pacientes selecionados para o uso de dexametasona foi oferecido Velcade*, independente do status da doença. Neste momento o estudo foi encerrado e uma análise estatística foi elaborada. Em decorrência deste encerramento precoce do estudo, a duração média do acompanhamento para pacientes sobreviventes (n=534) está limitado a 8,3 meses.

No braço de Velcade*, 34% dos pacientes receberam pelo menos uma dose de Velcade* em todos os 8 ciclos com duração de 3 semanas de terapia e 13% receberam pelo menos uma dose em todos os 11 ciclos. O número médio de doses de Velcade* durante todo o estudo foi 22, com uma faixa de 1 a 44. No braço de dexametasona, 40% dos pacientes receberam pelo menos uma dose em todos os 4 ciclos com duração de 5 semanas de terapia, e 6% receberam pelo menos uma dose em todos os 9 ciclos.

O tempo de finalização de análises e taxas de respostas de estudos clínicos fase 3 estão apresentados na Tabela 6. Resposta e progressão foram avaliados considerando os critérios do grupo europeu para sangue e transplante de medula. A resposta completa requer < 5 % células plasmáticas na medula, 100% de redução em M-proteína e um resultado negativo para teste de imunofixação. A resposta parcial requer ≥ 50% de redução na concentração sérica da proteína do mieloma e ≥ 90% de redução da concentração da proteína do mieloma na urina em pelo menos duas ocasiões para um mínimo de pelo menos 6 semanas ao longo da doença óssea estável e níveis normais de cálcio. Foi verificado que todos os dados se encontram em acordo com os critérios para a resposta completa, incluindo 100% de redução em M-proteína pela eletroforese proteica, mas a M-proteína pode ser detectada pelo teste de imunofixação.

As taxas de resposta ao Velcade* isolado (Tabela 4) foram determinadas por um Comitê de Revisão Independente (CRI) com base nos critérios publicados por Bladé e outros1. Resposta completa exigiu < 5% de células plasmáticas na medula, 100% de redução na proteína M e teste de imunofixação negativo. As taxas de resposta utilizando os critérios do "SWOG" também são mostradas. A resposta de acordo com o "SWOG" (Southwest Oncology Group) exigiu uma redução

Noventa e oito porcento dos pacientes do estudo receberam uma dose inicial de 1,3 mg/m2. Vinte e oito porcento destes pacientes receberam uma dose de 1,3 mg/m2 ao longo do estudo, enquanto que em 33% dos pacientes que iniciaram com uma dose de 1,3 mg/m2 foi necessário reduzir a dose durante o estudo. Sessenta e três porcento dos pacientes tiveram pelo menos uma dose suspensa durante o estudo. Em geral, pacientes com resposta completa confirmada receberam 2 ciclos adicionais do tratamento com Velcade* após a confirmação. O número médio de ciclos administrados foi 6.

O tempo mediano para resposta foi 38 dias (variação de 30 a 127 dias). A sobrevida mediana de todos os pacientes recrutados foi 16 meses (variação < 1 a 18+ meses).

³ 75% no nível sérico de proteína do mieloma e/ou ³ 90% da proteína na urina2. Um total de 188 pacientes foram avaliados quanto à resposta; 9 pacientes com doença não mensurável não puderam ser avaliados quanto a resposta pelo CRI. Cinco pacientes foram excluídos das análises de eficácia por terem terapia prévia mínima.

Tabela 4 Resumo da Evolução da Doença

a

b Resposta Parcial: redução da proteína monoclonal sérica

c Remissão Clínica (SWOG): redução da proteína monoclonal sérica

Tabela 2: Resumo da análise de eficácia do estudo VISTA

Um estudo clínico prospectivo de fase 3, aberto, randomizado (1:1) de 682 pacientes foi conduzido para determinar se VELCADE^* (1.3 mg/m2) em combinação com melfalna (9 mg/m2) e prednisona (60 mg/m2) resultou em melhora no tempo de progressão (TTP) quando comparado com melfalano (9 mg/m2) e prednisona (60 mg/m2) em pacientes com mieloma múltiplo sem tratamento prévio. Este estudo incluiu pacientes que não foram candidatos a transplante de células tronco. O tratamento foi administrado para um máximo de 9 ciclos (aproximadamente 54 semanas) e foi descontinuado em caso de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A condição basal demográfica e as características dos pacientes estão resumidas na Tabela 1.

Tabela 1: Resumo da condição basal do paciente e características da doença no estudo VISTA

Estudo Clínico aberto, randomizado em pacientes com mieloma múltiplo sem tratamento prévio:

 Velcade* (bortezomibe) é indicado para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo:

VELCADE* é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade ao bortezomibe, boro ou manitol.

Antes de usar, o conteúdo do frasco-ampola de VELCADE* com 1,0 mg de bortezomibe deve ser diluído com 1 mL de solução salina (0,9%).
O conteúdo do frasco-ampola de VELCADE* com 3,5 mg de bortezomibe deve ser diluído com 3,5 mL de solução salina (0,9%).
A solução resultante deve ser clara e incolor. O medicamento reconstituído pode ser administrado em até 8 horas se estiver a uma temperatura inferior a 25^oC, podendo permanecer em uma seringa por até 3 horas nesta mesma temperatura. Não pode ser armazenado a uma temperatura maior que 30^oC.
VELCADE* deve ser administrado em injeção intravenosa em bolus (3-5 segundos), através de catéter intravenoso periférico ou central, seguido por lavagem com solução de cloreto de sódio 0,9%.

Ocorreram casos fatais de administração inadvertida de VELCADE* pela via intratecal. VELCADE* deve ser administrado somente pela via intravenosa. VELCADE* NÃO DEVE SER ADMINISTRADO PELA VIA INTRATECAL

(bortezomibe) é administrado em 3 a 5 segundos como injeção intravenosa em bolus, em combinação com melfalano e prednisona, por 9 ciclos de 6-semanas de tratamento. Nos ciclos 1-4, VELCADE* é administrado 2 (duas) vezes por semana (dias 1,4,8,11,22,25,29 e 32). Nos ciclos 5-9, VELCADE* é administrado uma vez por semana (dias 1, 8, 22 e 29).

Posologia

Dose recomendada

A dose recomendada de Velcade* é de 1,3 mg/m^{2/dose administrada em 3 a 5 segundos como injeção intravenosa em bolus, 2 vezes por semana durante 2 semanas (dias 1, 4, 8 e 11), seguido por período de repouso de 10 dias (dias 12-21).}

Este período de 3 semanas é considerado como um ciclo de tratamento. Deve ser observado intervalo de pelo menos 72 horas entre as doses consecutivas de Velcade*. Para extensão do tratamento além de 8 ciclos, VELCADE* pode ser administrado no esquema padrão ou no esquema de manutenção de uma vez por semana por 4 semanas (Dias 1, 8, 15 e 22), seguido por um período de repouso de 13 dias (Dias 23 a 35).

Em estudos clínicos, pacientes com resposta completa confirmada (RC) receberam 2 ciclos adicionais de Velcade*. Recomenda-se que pacientes que respondem ao Velcade* recebam até 8 ciclos de tratamento.

O tratamento com Velcade* deve ser interrompido ao início de qualquer evidência de toxicidade não hematológica de Grau 3 ou hematológica de Grau 4, excluindo neuropatia. Após a remissão dos sintomas de toxicidade, o tratamento com Velcade* pode ser reiniciado com dose 25% menor (1,3 mg/m2/dose reduzida para 1,0 mg/m2/dose; 1,0 mg/m2/dose reduzida para 0,7 mg/m2/dose). A tabela a seguir contém a recomendação para modificação da dose em pacientes que apresentarem dor neuropática e/ou neuropatia sensitiva periférica relacionada ao Velcade* (Tabela 7). Pacientes com neuropatia grave preexistente devem ser tratados com Velcade* somente após avaliação cuidadosa do risco-benefício.

1 Classificação baseada no NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.

2 AVD instrumentais: Refere-se a preparar refeições, comprar mantimentos ou roupas, usar o telefone, administrar o dinheiro etc.

3 AVD de autocuidados: refere-se a tomar banho, vestir e despir-se, alimentar-se, usar o banheiro, tomar medicamentos e não estar acamado.

Obs.: A redução da dose de Velcade*, recomendada quando da ocorrência de dor neuropática e/ou neuropatia sensitiva periférica relacionada ao tratamento, pode levar à redução da eficácia do tratamento.

Terapia combinada

Dose recomendada

VELCADE*

Tabela 8: Regime de dose recomendada para VELCADE* quando usado em combinação com melfalano e prednisona para pacientes sem tratamento anterior para mieloma múltiplo.

Mel = melfalano, Pred =prednisona

Guia de Gerenciamento de dose para Terapia Combinada

Modificação de dose e reiniciação quando VELCADE* é administrado em combinação com melfalano e prednisona.

Antes de inicar um novo ciclo de terapia:

n

Contagem de plaquetas deve ser ≥70 x 109/L e a contagem absoluta de neutrófilos deve ser ≥ 1,0 x 109/L.

n

Tabela 9-Modificação de Dose durante os ciclos subsequentes:

Toxicidade não-hematológica deve ser resolvida até Grau 1 ou condição basal.

Toxicidade

Modificação de dose ou impedimento

Toxicidade hematológica durante um ciclo:

Caso seja observada no ciclo anterior neutropenia ou trombocitopenia Grau 4 prolongada ou trombocitopenia com sangramento

Considerar redução de 25% da dose de melfalano no próximo ciclo.

·

£30 ´ 109/L ou contagem absoluta de neutrófilos £0,75 x 109/L observada no dia de dose de VELCADE* (exceto dia 1) Caso a contagem de plaquetas

VELCADE*

deve ser descontinuado

·

Se muitas doses de VELCADE* forem descontinuadas no mesmo ciclo (≥ 3 doses durante a administração de duas vezes por semana ou ≥ 2 doses durante a administração semanal)

A dose de VELCADE* deve ser reduzida para um nível abaixo de dose (de 1,3 mg/m2 a 1 mg/m2, ou de 1 mg/m2 para 0,7 mg/m2)

Toxicidade não-hematológica ≥ grau 3

Para informação adicional relacionada à melfalano e prednisona, veja informações de bula do fabricante.

A farmacocinética de VELCADE* não é influenciada pela gravidade da insuficiência renal. Desta forma, não é necessário ajuste da dose de VELCADE* em pacientes com insuficiência renal. Uma vez que a diálise pode reduzir a concentração de VELCADE*, o medicamento deve ser administrado após o procedimento de diálise.

Pacientes com insuficiência hepática leve não requerem ajuste de dose inicial e devem ser tratados de acordo com a posologia recomendada de VELCADE*. Pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave devem iniciar o tratamento com VELCADE* utilizando uma dose reduzida de 0,7 mg/m2 por injeção durante o primeiro ciclo e subsequentes aumentos gradativos da dose para 1,0 mg/m2 ou reduções de dose para 0,5 mg/m2 podem ser consideradas, com base na tolerância do paciente (veja Tabela 10).

Abreviações: TGOS = transaminase glutâmico oxoloacética sérica;

AST = aspartato aminotransferase; ULN = acima do limite da faixa de normalidade.

Pacientes com insuficiência hepática

Pacientes com insuficiência renal

Tabela 7: Recomendação para modificação da dose de Velcade* na presença de Dor Neuropática e/ou Neuropatia Periférica Sensitiva ou Motora relacionada ao tratamento

Modificação da Dose e Reinício do Tratamento

Monoterapia

Ocorreram casos fatais de administração inadvertida de VELCADE* pela via intratecal. VELCADE* deve ser administrado somente pela via intravenosa. VELCADE* NÃO DEVE SER ADMINISTRADO PELA VIA INTRATECAL.

Não foram observadas diferenças gerais em segurança e efetividade entre pacientes com idade ≥ 65 anos e pacientes mais novos recebendo VELCADE*; entretanto, uma maior sensibilidade de alguns pacientes mais velhos não pode ser afastada.

As embalagens de VELCADE* devem ser mantidas em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C), protegidas da luz.