Bula  

Cada Adesivo transdérmico 1 contém:
estradiol............................................................  3,2 mg
que corresponde, após aplicação, a uma liberação de 50 mcg de estradiol por dia.
  
Cada Adesivo transdérmico 2 contém:
estradiol.........................................................................   3,2 mg
acetato de noretisterona................................................. 11,2 mg
que correspondem, após aplicação, a uma liberação de 50 mcg de estradiol e de 170 mcg de acetato de noretisterona por dia.
Excipientes: copolímero de acrilato-vinilacetato, filme de tereftalato de polietileno, filme de tereftalato de polietileno siliconisado e goma guar.

COMO FAZER PARA USAR Systen^® :

O controle dos sintomas é observado progressivamente com o decorrer do tratamento.

Mantenha os adesivos na sua embalagem original, em temperatura inferior a 25°C.

Verifique na embalagem externa se o produto obedece o prazo de validade. Nenhum medicamento deve ser consumido com seu prazo de validade vencido.

Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Informar ao médico se está amamentando. O uso de Systen^® Sequi está contra-indicado durante os períodos de gravidez confirmada ou suspeita e de lactação.

A embalagem de Systen^® Sequi contém 2 tipos de adesivos, identificados como Adesivo 1 e Adesivo 2. Os adesivos devem ser usados em seqüência, ou seja, primeiro você usará os Adesivos 1 e depois os Adesivos 2 conforme orientação médica. O sachê contendo o adesivo deve ser aberto e uma das partes da película protetora deve ser retirada pela incisão em S. Aplique imediatamente a parte adesiva exposta, da borda para o centro, sobre uma área limpa e seca de pele íntegra e saudável isenta de cremes, loções ou talcos. Evite regiões de dobras de pele.
Remova a outra parte adesiva e aplique-a da mesma forma. Durante a aplicação evite dobrar o adesivo. Para obter uma melhor aderência, comprima o adesivo em toda sua extensão, utilizando a palma da mão.
Enquanto estiver aplicando o produto evite o contato dos dedos com a parte adesiva.
Cada aplicação deve ser feita sobre uma parte diferente da pele, preferencialmente nas regiões do tronco abaixo da cintura. O adesivo não deve ser aplicado em região próxima ou sobre as mamas.
Peça orientação ao seu médico sobre a freqüência de substituição do adesivo .
Não aplique o adesivo duas vezes seguidas sobre o mesmo local da pele. Após uma semana, você poderá aplicar um novo adesivo em um local já utilizado anteriormente. A área selecionada não deve apresentar irritação. A linha da cintura não deve ser escolhida porque pode ocorrer atrito excessivo com a roupa e o adesivo não ficará bem aderido.
Uma vez aplicado, o adesivo pode eventualmente despregar-se da pele. Neste caso, um novo adesivo deve ser aplicado imediatamente, mantendo o dia normal de troca. Para remoção, descole uma borda do adesivo e puxe suavemente.
Recomenda-se que o adesivo seja removido antes de uma sessão de sauna e um novo adesivo aplicado imediatamente após.
Para descartar o adesivo utilizado, dobre-o sobre a face adesiva e jogue-o no lixo (não descarte o adesivo na bacia sanitária). O adesivo deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Se restar alguma cola na pele, após remoção do adesivo, esfregue-a com os dedos ou lave-a com água e sabão.
O tratamento não deve ser interrompido ou alterado sem o conhecimento ou orientação do médico. Siga a orientação do seu médico respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. O médico deve ser avisado se ocorrer alguma alteração durante o tratamento.

Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Pode ocorrer uma irritação da pele com ou sem coceira no local da aplicação, que deve desaparecer em poucos dias. Avise o médico se esta reação se prolongar por mais tempo ou se ocorrerem sintomas mais graves.
Systen^® Sequi é geralmente bem tolerado. Entretanto, assim como com os demais medicamentos que contenham derivados de estrogênios e progestogênios, podem ocorrer reações adversas tais como: sensação de hipersensibilidade nas mamas, aumento das mamas, sangramento vaginal, sangramento de escape (pequenas quantidades de sangue), cólicas abdominais/distensão abdominal, depressão, insônia, nervosismo, instabilidade emocional, hipertensão (pressão alta), distúrbio gastrintestinal, náusea, dor muscular e nas articulações, dor nas mamas, inchaço e vermelhidão no local da aplicação, mal-estar, aumento de peso, câncer de mama, fibroadenoma de mama, diminuição ou aumento do desejo sexual, distúrbios de atenção, tontura, hiperplasia endometrial, câncer endometrial, cansaço, candidíase genital, epilepsia, palpitações, trombose, acidente vascular cerebral (AVC), enxaqueca, alterações na sensibilidade, embolia pulmonar, pedra na vesícula, Síndrome de Stevens-Johnson, dor nas costas e dor de cabeça durante o tratamento com Systen^® Sequi.
Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Existem alguns medicamentos que podem interferir com Systen^® Sequi, tais como barbitúricos, hidantoínas, carbamazepina, meprobamato, fenilbutazona, rifampicina, lamotrigina e erva de São João. Informe seu médico se estiver tomando qualquer outro medicamento.

O produto está contra-indicado em casos de hipersensibilidade aos componentes da fórmula; de câncer de mama, do  trato genital ou outro câncer estrogênio-dependente; sangramento vaginal de origem não determinada; doença grave do fígado ou rim; gravidez e lactação; desordens ativas da coagulação sanguínea.

Este medicamento pode interromper a menstruação por período prolongado e/ou causar sangramentos intermenstruais severos.
Este medicamento causa malformação ao bebe durante a gravidez.
Systen^® Sequi não é um anticoncepcional. É indicado no tratamento dos sintomas decorrentes da deficiência hormonal durante a menopausa. Siga corretamente as orientações do seu médico e o modo de usar (veja “Cuidados de Administração”). Avise seu médico caso tenha doença cardíaca, pressão alta, doença de rins ou fígado, epilepsia, enxaqueca, diabetes ou se observar alterações das mamas ou do útero. Avise seu médico se houver algum caso de câncer de mama na família. Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento.

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA A SAÚDE.

Cada Adesivo transdérmico 1 contém:
estradiol............................................................  3,2 mg
que corresponde, após aplicação, a uma liberação de 50 mcg de estradiol por dia.
  
Cada Adesivo transdérmico 2 contém:
estradiol.........................................................................   3,2 mg
acetato de noretisterona................................................. 11,2 mg
que correspondem, após aplicação, a uma liberação de 50 mcg de estradiol e de 170 mcg de acetato de noretisterona por dia.
Excipientes: copolímero de acrilato-vinilacetato, filme de tereftalato de polietileno, filme de tereftalato de polietileno siliconisado e goma guar.

Propriedades Farmacodinâmicas
Systen^® Sequi é uma combinação de um adesivo transdérmico de estradiol do tipo matricial e um adesivo transdérmico de estradiol/acetato de noretisterona do tipo transdérmico (regime sequencial). 
O hormônio ativo de Systen^® Sequi – Adesivo 1, o 17 beta-estradiol, é o estrogênio biologicamente mais potente produzido pelo ovário. Sua síntese pelos folículos ovarianos é regulada pelos hormônios hipofisários. Como todos os hormônios esteroides, o estradiol se difunde livremente para o interior das células-alvo, onde se liga a moléculas específicas (receptores). O complexo estradiol-receptor interage, então, com o DNA genômico, alterando a atividade de transcrição do código genético, o que resulta em aumento ou diminuição da síntese protéica e das funções celulares.
Diferentes taxas do estradiol são secretadas durante as diversas fases do ciclo menstrual. O endométrio é particularmente sensível ao estradiol, que regula a sua proliferação durante a fase folicular do ciclo e, junto com a progesterona, induz as alterações de secreção durante a fase lútea. Por ocasião da menopausa, a secreção do estradiol torna-se irregular podendo cessar. A falta do estradiol está associada com os sintomas menopausais tais como instabilidade vasomotora, distúrbios do sono, humor depressivo, sinais de atrofia vulvovaginal e urogenital e aumento da perda de massa óssea. Além disso, na ausência de estrogênio, há uma crescente evidência de aumento na incidência de doença cardiovascular.
Em contraste com a administração oral de estrogênio, a estimulação da síntese de proteína hepática é amplamente evitada com a administração de estrogênio transdérmico. Consequentemente, não há efeito sobre os níveis circulantes do substrato da renina, globulina liga à tireoide, globulina ligadora de hormônio sexual, e globulina ligadora do cortisol. Igualmente, os fatores de coagulação também parecem não ser afetados.
O tratamento de reposição estrogênica tem sido eficaz na maioria das mulheres pós- menopáusicas por compensar a depleção do estradiol endógeno. Demonstrou-se que a administração transdérmica de 50 mcg/dia é eficaz no tratamento dos sintomas menopáusicos.
Em mulheres pós-menopáusicas, Systen^® Sequi aumenta o estradiol a níveis foliculares iniciais, com uma conseqüente diminuição dos fogachos, uma melhora do índice de Kupperman e alterações benéficas na citologia vaginal.
Entretanto, há uma substancial evidência de que a terapia de reposição hormonal está associada com um aumento de câncer endometrial. Há, também, evidências de que o tratamento adjuvante com progestogênios protege contra o câncer endometrial determinado pelos estrogênios. Portanto, as mulheres com útero intacto devem receber um tratamento de reposição hormonal combinando estrogênios com progestogênios.
O acetato de noretisterona, contido no Systen^® Sequi – Adesivo 2, é rapidamente hidrolisado à noretisterona, um derivado do grupo 13-metilgonano, com potente atividade progestacional. O acetato de noretisterona transdérmico evita a proliferação endometrial devida ao estrogênio. O tratamento combinando 17 beta-estradiol e acetato de noretisterona é eficaz nos déficits hormonais decorrentes da menopausa.

Informações de estudos clínicos
Alívio dos sintomas de deficiência de estrogênio
Em mulheres saudáveis pós-menopausa com idade entre 40 e 65 anos, a redução de sintomas vasomotores após 3 meses de tratamento foi melhor que 80% e, após um ano, melhor que 90%.

Padrões de sangramento
Em um estudo randomizado em que 153 mulheres na pós-menopausa receberam Systen^® Sequi por 1 ano (13 períodos de tratamento de 28 dias), 88% de mulheres apresentaram sangramento, 6,5% eram amenorreicas, e 5% tiveram apenas sangramento de escape (porcentagens somam > 100% devido ao arredondamento). Das mulheres que apresentaram sangramento, 55% tiveram episódios de sangramento irregular a cada período de tratamento. O número médio de dias de sangramento/ano foi de 48.
Ao final do estudo, o número médio reportado de ondas de calor/dia diminuiu significativamente (em 90%) a partir do reportado durante o período de pré-tratamento (P < 0,001). 80% das mulheres não reportaram ondas de calor. Menos que 2% das mulheres descontinuaram o estudo por controle inadequado dos sintomas vasomotores.
A adição transdérmica de progestagênio, em combinação contínua ou sequencial, parece ser efetiva e uma alternativa segura ao progestogênio adjuvante sequencial no tratamento dos sintomas da menopausa.

Propriedades Farmacocinéticas
O estradiol é rapidamente absorvido a partir do trato gastrintestinal e extensivamente metabolizado pela mucosa intestinal e pelo fígado durante a primeira passagem hepática. A liberação transdérmica do estradiol é suficiente para causar o efeito sistêmico do produto.
O estradiol distribui-se largamente nos tecidos corporais e liga-se à albumina (~60-65%) e à globulina ligada ao hormônio sexual (~35-45%), no soro. As frações ligadas às proteínas séricas permanecem inalteradas após liberação transdérmica do estradiol.
O estradiol é rapidamente metabolizado em estrona, farmacologicamente menos ativa, e seus conjugados. O estradiol, a estrona e o sulfato de estrona são interconversíveis uns nos outros, sendo excretados na urina como glicuronídeos e sulfatos. A pele metaboliza o estradiol somente em pequena extensão. O estradiol é prontamente eliminado da circulação sistêmica. A meia-vida de eliminação é de aproximadamente uma hora, após administração endovenosa.
Em estudo realizado com mulheres pós-menopáusicas, após aplicação única e múltipla de Systen^® Sequi – Adesivo 1, verificou-se que as concentrações séricas do estradiol elevaram-se rapidamente em relação aos valores basais (~5 pg/mL). Quatro horas após a aplicação, a concentração sérica média de estradiol era de ~19 pg/mL. Uma concentração-pico média de estradiol sérico de ~41 pg/mL, acima do nível basal, foi observada durante aproximadamente 23 horas após a aplicação. As concentrações séricas do estradiol permaneceram elevadas durante o período de aplicação de 3,5 dias. As concentrações rapidamente retornaram aos valores basais nas primeiras 24 horas após a remoção do adesivo. Meia-vida sérica de 6,6 horas foi determinada após remoção do adesivo transdérmico, indicando  o efeito de depósito cutâneo do produto. A aplicação múltipla de Systen^® Sequi – Adesivo 1 resultou em pouco ou nenhum acúmulo do estradiol na circulação sistêmica. Níveis circulatórios mais altos de estradiol foram obtidos com o Adesivo 1. Ambas as formulações foram eficazes em atingir concentrações séricas de estradiol típicas das mulheres pré-menopáusicas.
Antes do tratamento, a razão da concentração sérica média do estradiol/ estrona (E2/E1) era menor que 0,3 nas mulheres pós-menopáusicas estudadas. Durante o uso Systen^® Sequi –Adesivo 2, a mencionada proporção aumentou rapidamente sendo mantida em níveis fisiológicos de aproximadamente 1. As razões E2/E1 retornaram aos níveis basais 24 horas após a remoção do adesivo transdérmico. Uma razão média próxima a 1 foi também mantida durante o período completo de aplicação de 3,5 dias de Systen^® Sequi – Adesivo 1. O acetato de noretisterona é rapidamente hidrolisado em progestogênio ativo, noretisterona. Após administração oral, a noretisterona está sujeita à pronunciado metabolismo de primeira passagem, que reduz sua biodisponibilidade. A liberação transdérmica do acetato de noretisterona produz um nível eficaz e prolongado de noretisterona na circulação sistêmica.
A noretisterona distribui-se largamente nos tecidos corporais e liga-se à albumina (~61%) e à globulina ligada ao hormônio sexual (~36%), no soro. Após administração oral, a meia-vida de eliminação da noretisterona é de aproximadamente 6-12 horas, não se alterando após tratamento prolongado. A noretisterona é primariamente metabolizada no fígado por redução da cetona insaturada alfa, beta, do anel A da molécula. Entre os quatro possíveis tetrahidroesteroides estereoisômeros, o derivado 5beta-,3alfa-hidroxi parece ser o principal metabólito. Estes compostos são primariamente excretados através da urina e das fezes, como sulfatos e glicuronídeos conjugados.
Em estudo realizado em mulheres pós-menopáusicas, após aplicação única e múltipla do adesivo transdérmico Systen^® Sequi – Adesivo 2 verificou-se que as concentrações de noretisterona, 1 dia após a aplicação, elevaram-se para um nível de estado de equilíbrio médio de ~199 pg/mL. Após aplicação múltipla, concentrações séricas médias de estado de equilíbrio de noretisterona, variando entre ~141-224 pg/mL, foram mantidas durante o período de aplicação de 3,5 dias. As concentrações médias declinaram rapidamente até o limite mais baixo do ensaio quantitativo, 24 horas após remoção do adesivo transdérmico. A meia-vida sérica de ~15 horas foi determinada após remoção do adesivo transdérmico, indicando o efeito de depósito cutâneo do produto. Como era esperado a partir da liberação transdérmica de muitos produtos, apenas um aumento transitório e limitado das concentrações séricas médias da noretisterona foi observado após aplicação múltipla do adesivo transdérmico.
 

Nos tratamentos de reposição hormonal para alívio dos sintomas menopáusicos.

- Hipersensibilidade conhecida às substâncias ativas ou a qualquer excipiente do produto.
- Diagnóstico atual ou passado ou suspeita de câncer de mama.
- Diagnóstico ou suspeita de tumores malignos estrógeno-dependentes (por exemplo, câncer endometrial) ou tumores pré-malignos (por exemplo, hiperplasia endometrial atípica não tratada).
- Sangramento genital não diagnosticado.
- Gravidez ou lactação.
- Doença aguda do fígado, ou uma história de doença hepática enquanto os testes de função hepática não retornarem ao normal.
- Histórico ou diagnóstico de tromboembolismo venoso (trombose venosa profunda, embolia pulmonar).
- Condições trombofílicas conhecidas.
- Doença arterial tromboembólica ativa ou em um passado recente (por exemplo, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio).
 

Systen^® Sequi deve ser aplicado em uma área limpa e seca de pele íntegra e saudável, no tronco do corpo abaixo da cintura. Cremes, loções ou talcos podem interferir nas propriedades aderentes do adesivo. O adesivo nunca deve ser aplicado nas mamas ou em regiões próximas. A área de aplicação deve ser a

Systen^® Sequi deve ser aplicado individualmente, na seguinte seqüência: 4 adesivos Systen^® Sequi – Adesivo 1 seguidos por 4 adesivos Systen^® Sequi – Adesivo 2. Este ciclo deve ser repetido sem interrupção.
Nas primeiras duas semanas de uso de Systen^® Sequi, o Adesivo 1 deve ser aplicado e substituído duas vezes por semana, a cada 3-4 dias, nas regiões do tronco abaixo da cintura. Durante as duas semanas seguintes de tratamento com Systen^® Sequi, proceder da maneira já descrita usando o Adesivo 2. A paciente deve, então, recomeçar o ciclo com uma nova caixa de Systen^® Sequi.
Não existem dados suficientes para orientar os ajustes da dose em pacientes com lesão hepática ou renal grave.
Para o tratamento dos sintomas pós-menopausa, a menor dose efetiva deve ser utilizada. A terapia de reposição hormonal deve prosseguir enquanto os benefícios em aliviar os sintomas superarem os riscos da terapia de reposição hormonal.
É importante que o adesivo transdérmico seja usado na seqüência correta para assegurar o ciclo menstrual regular. A maioria das pacientes apresentam sangramento vaginal após o início do tratamento com progestogênios.
Se um adesivo se desprender um novo adesivo equivalente, Adesivo 1 ou Adesivo 2, deve ser aplicado imediatamente. Entretanto, o dia de troca deve ser mantido.
Crianças - Systen^® Sequi não está indicado para crianças.

Este medicamento pode interromper a menstruação por período prolongado e/ou causar sangramentos intermenstruais severos.
Este medicamento causa malformação ao bebe durante a gravidez.
Antes do início e periodicamente durante o tratamento de reposição hormonal com
estrogênios, recomenda-se submeter a paciente a completo exame físico e ginecológico.
Deve-se obter minuciosa história médica e familiar da paciente. O sangramento de escape
repetido e o sangramento vaginal sem causa aparente e alterações observadas durante o
exame da mama exigem avaliação adicional.
Uma avaliação cuidadosa do risco/benefício deve ser realizada antes de iniciar o tratamento
a longo prazo.
Câncer de mama
Estudos controlados e randomizados e estudos epidemiológicos têm relatado um aumento no risco de câncer de mama em mulheres em uso de estrogênios ou de combinações de estrogênio e progestogênio para terapia de reposição hormonal durante vários anos. O risco excedente aumenta com a duração da terapia de reposição hormonal e parece retornar a linha de base em cerca de cinco anos após término do tratamento. Mulheres em tratamento de reposição hormonal combinando estrogênios com progestogênios apresentaram um risco similar ou possivelmente maior se comparadas com mulheres que utilizaram estrogênio isolado.
De acordo com estudos epidemiológicos, neoplasias malignas mamárias diagnosticadas em usuárias iniciantes ou cuja terapia de reposição hormonal já está em andamento apresentaram menor probalidade de difusão além da mama do que aquelas encontradas em não usuárias. Mulheres cujo câncer de mama desenvolveu-se após a terapia de reposição hormonal tendem a apresentar tumores com características menos agressivas comparadas com mulheres com câncer de mama que não fizeram terapia de reposição hormonal. O risco aumentado foi encontrado principalmente em mulheres com compleição física magra ou normal. Apesar das mulheres obesas apresentarem risco aumentado de desenvolver câncer de mama, a terapia de reposição hormonal não favorece o aumento deste risco.
Tromboembolismo venoso
A terapia de reposição hormonal está relacionada com um aumento do risco relativo de desenvolvimento de tromboembolismo venoso, i.e., trombose venosa profunda ou embolia pulmonar. Um estudo randomizado controlado e estudos epidemiológicos encontraram risco duas a três vezes maior em usuárias comparado as não usuárias. Fatores de risco geralmente reconhecidos para tromboembolismo venoso incluem história pessoal ou familiar, obesidade grave (IMC > 30 kg/m²) e lúpus eritematoso sistêmico. Não existe consenso a respeito do possível papel das veias varicosas no tromboembolismo venoso.
Pacientes com história de tromboembolismo venoso ou com um estado tromboembogênico conhecido apresentam um risco aumentado de tromboembolismo venoso. A terapia de reposição hormonal pode elevar este risco. História pessoal ou familiar importante de tromboembolismo recorrente ou abortos espontâneos recorrentes devem ser investigadas a fim de excluir predisposição ao tromboembolismo. Até que uma avaliação completa dos fatores trombogênicos tenha sido realizada ou um tratamento com anticoagulante iniciado, a terapia de reposição hormonal nestas pacientes deve ser vista como contra-indicada. As mulheres que já estiverem em um tratamento com anticoagulante requerem uma consideração cuidadosa do risco/benefício do uso da terapia de reposição hormonal.
O risco de tromboembolismo venoso pode estar temporariamente aumentado com uma imobilização prolongada, trauma ou cirurgia de grande porte. Como em todos os pacientes no pós-operatório, atenção especial deve ser dedicada as medidas profiláticas para prevenir tromboembolismo venoso pós-cirúrgico. Quando uma imobilização prolongada é provável após uma cirurgia eletiva, particularmente cirurgia abdominal ou ortopédica nos membros inferiores, deve-se considerar uma interrupção temporária da terapia de reposição hormonal por quatro a seis semanas prévias, se possível. O tratamento não deve ser reiniciado até que a mulher possa completamente mobilizar-se.
Se ocorrer tromboembolismo venoso após o início da terapia, Systen^® Sequi deve ser descontinuado. As pacientes devem ser orientadas a contactar seu médico assim que notarem um sintoma tromboembólico potencial (por exemplo, dor na perna, dor torácica súbita, dispnéia).
Doença da artéria coronária
Não existe evidência a partir de estudos controlados randomizados de benefício cardiovascular com estrogênios conjugados e acetato de medroxiprogesterona combinados continuos. Estudos clínicos amplos mostraram um risco aumentado potencial de morbidade no primeiro ano de uso e nenhum benefício posterior. Para outros produtos para terapia de reposição hormonal não existem estudos controlados randomizados até o momento para examinar benefícios na morbidade cardiovascular ou mortalidade em mulheres sem evidência de doença cardíaca isquêmica. Contudo, uma tendência relacionada a um aumento de risco de evento cardíaco tem sido observada em mulheres com doença cardíaca isquêmica confirmada por angiografia, na pós-menopausa, sob terapia transdérmica com estrogênio.
Câncer ovariano
O uso prolongado de estrogênio isolado (pelo menos 5 a 10 anos) em terapia de reposição hormonal em mulheres histerectomizadas tem sido associado a um aumento do risco de câncer ovariano em alguns estudos epidemiológicos. Não está claro se o uso prolongado de terapia de reposição hormonal combinada confere um risco diferente dos produtos com estrogênio isolado.
Acidente vascular cerebral
Um grande estudo clínico randomizado “Women´s Health Initiative (WHI)” encontrou, como um resultado secundário, um aumento no risco de acidente vascular cerebral em mulheres saudáveis durante o tratamento combinado e contínuo com estrogênio conjugado e acetato de medroxiprogesterona. Não se sabe se o aumento do risco também estende-se aos outros produtos de terapia de reposição hormonal.
Demência
Não há evidências conclusivas de melhora da função cognitiva. Existem algumas evidências provenientes do estudo “Women´s Health Initiative” (WHI)” de provável risco aumentado de demência em mulheres que iniciaram o uso combinado e contínuo de estrógenos eqüinos conjugados e acetato de medroxiprogesterona, após os 65 anos. Não se sabe se esses achados são aplicáveis a mulheres mais jovens pós-menopausadas ou a outros medicamentos para terapia de reposição hormonal.
Outras condições
- Um monitoramento adequado é recomendado em pacientes com enxaqueca ou cefaléia grave, hipertensão, insuficiência cardíaca, lupus eritematoso sistêmico, epilepsia, diabetes mellitus, história de icterícia colestática, distúrbios ou insuficiência hepática ou renal, endometriose, leiomioma, mastopatia, história familiar de câncer de mama.
- A administração isolada de estrogênios em pacientes com útero intacto tem sido associada a um aumento do risco de carcinoma endometrial e hiperplasia endometrial em algumas pacientes. Por esta razão, o estrogênio em combinação com o progestogênio - como em Systen^® Sequi - é recomendado em mulheres com útero intacto para redução desse risco.
- Systen^® Sequi não deve ser usado como anticoncepcional.
- Mantenha Systen^® Sequi fora do alcance das crianças e animais de estimação.
 
Gravidez e lactação
Systen^® Sequi é contra-indicado durante a gravidez e a lactação.
 
Efeitos sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas
Não existem dados conhecidos sobre os efeitos de Systen^® Sequi sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas.
 
Interações medicamentosas
Medicamentos dotados da propriedade de induzir a atividade das enzimas microssomais hepáticas podem alterar o metabolismo dos estrogênios e dos progestogênios. Exemplos destes fármacos são: barbitúricos, hidantoínas, carbamazepina, meprobamato, fenilbutazona, rifampicina, rifabutina e certos inibidores não-nucleosídeos da transcriptase reversa (por exemplo, nevirapina e efavirenz).
Ritonavir e nelfinavir, embora conhecidos como potentes inibidores das isoenzimas do citocromo P450, por contraste apresentam propriedades indutoras quando utilizados concomitantemente com hormônios esteroides. O metabolismo do fármaco pode ser afetado por preparações à base de erva de São João (Hypericum perforatum) que induz certas isoenzimas do citocromo P450 no fígado (por exemplo, CYP 3A4), assim como a glicoproteína-P. A indução das isoenzimas do citocromo P450 pode reduzir as concentrações plasmáticas do componente estrogênico do Systen^® Sequi resultando possivelmente na redução dos efeitos terapêuticos e sangramento não programado. É possível que a indução destas mesmas isoenzimas possa também reduzir as concentrações do componente progestogênico do Systen^® Sequi na circulação, o que pode resultar na diminuição do efeito de proteção contra hiperplasia endometrial estrogênio-induzida.
Os contraceptivos orais que contêm estrogênio diminuem significantemente a concentração plasmática da lamotrigina quando co-administrados, devido à indução da glicuronidação da lamotrigina, o que pode reduzir o controle de convulsões. Apesar da potencial interação entre o tratamentode reposição hormonal contendo estrogênio e a lamotrigina não ter sido estudada, é esperado que interação semelhante exista, o que pode ocasionar redução no controle de convulsões em mulheres que tomam os dois medicamentos juntos. Por essa razão, o ajuste da dose da lamotrigina pode ser necessário.
 
Efeitos colaterais
 

Dados de estudos clínicos

A segurança de Systen^® Sequi foi avaliada em 165 indivíduos em 2 estudos clínicos controlados por ativo. Reações adversas a medicamentos (RAMs) relatadas por ≥ 1% dos indivíduos tratados com Systen^® Sequi são apresentadas na Tabela 1.

Tabela 1. Reações adversas a medicamentos relatadas por ≥1% dos indivíduos tratados com Systen^® Sequi em 2 estudos clínicos de Systen^® Sequi.

Reações adversas a medicamentos relatadas por < 1% dos indivíduos (n = 165) tratados com Systen^® Sequi nos dados dos estudo clínico anterior são apresentados na Tabela 2.

Tabela 2. Reações adversas a medicamentos relatadas por <1% dos indivíduos tratados com Systen^® Sequi em 2 estudos clínicos de Systen^® Sequi.

Reações adversas a medicamentos adicionais relatadas em estudos clínicos com Systen^® (estradiol isolado) em mulheres pós-menopausa são apresentadas na Tabela 3.

Tabela 3. Reações adversas a medicamentos relatadas por indivíduos tratados com Systen^® em 15 estudos clínicos (n = 2584) de Systen^® .

* Sinais/sintomas solicitados (registrados como sim/não) em 8 estudos clínicos de Systen^® (n = 1739).

Dados de pós-comercialização

As primeiras reações adversas identificadas durante a experiência de pós-comercialização com estradiol estão incluídas na Tabela 4. Nesta tabela, as frequências são fornecidas de acordo com a seguinte convenção:

Muito comum              ≥ 1/10

Comum                       ≥ 1/100 e < 1/10

Incomum                     ≥ 1/1000 e < 1/100

Rara                            ≥ 1/10000 e < 1/1000

Muito rara                    < 1/10000, incluindo relatos isolados

Desconhecida             (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)

Tabela 4. Reações adversas a medicamentos identificadas durante a experiência de pós-comercialização com estradiol e noretisterona por categoria de frequência estimada a partir de taxas de relatos espontâneos.

Não existem dados suficientes sobre o uso de Systen^® Sequi em pacientes com idade acima de 65 anos.

Medicamentos dotados da propriedade de induzir a atividade das enzimas microssomais hepáticas podem alterar o metabolismo dos estrogênios e dos progestogênios. Exemplos destes fármacos são: barbitúricos, hidantoínas, carbamazepina, meprobamato, fenilbutazona, rifampicina, rifabutina e certos inibidores não-nucleosídeos da transcriptase reversa (por exemplo, nevirapina e efavirenz).
Ritonavir e nelfinavir, embora conhecidos como potentes inibidores das isoenzimas do citocromo P450, por contraste apresentam propriedades indutoras quando utilizados concomitantemente com hormônios esteroides. O metabolismo do fármaco pode ser afetado por preparações à base de erva de São João (Hypericum perforatum) que induz certas isoenzimas do citocromo P450 no fígado (por exemplo, CYP 3A4), assim como a glicoproteína-P. A indução das isoenzimas do citocromo P450 pode reduzir as concentrações plasmáticas do componente estrogênico do Systen^® Sequi resultando possivelmente na redução dos efeitos terapêuticos e sangramento não programado. Com a administração transdérmica, o efeito de primeira passagem no fígado é evitado e, assim, estrogênios aplicados por via trandérmica podem ser menos afetados pelos indutores de enzimas do que hormônios orais. É possível que a indução destas mesmas isoenzimas possa também reduzir as concentrações do componente progestogênico do Systen^® Sequi na circulação, o que pode resultar na diminuição do efeito de proteção contra hiperplasia endometrial estrogênio-induzida.
Os contraceptivos orais que contêm estrogênio diminuem significantemente a concentração plasmática da lamotrigina quando co-administrados, devido à indução da glicuronidação da lamotrigina, o que pode reduzir o controle de convulsões. Apesar da potencial interação entre o tratamento de reposição hormonal contendo estrogênio e a lamotrigina não ter sido estudada, é esperado que interação semelhante exista, o que pode ocasionar redução no controle de convulsões em mulheres que tomam os dois medicamentos juntos. Por essa razão, o ajuste da dose da lamotrigina pode ser necessário.

Efeitos colaterais

Dados de estudos clínicos
A segurança de Systen^® Sequi foi avaliada em 165 indivíduos em 2 estudos clínicos controlados por ativo. Reações adversas a medicamentos (RAMs) relatadas por ≥ 1% dos indivíduos tratados com Systen^® Sequi são apresentadas na Tabela 1.
 

Tabela 1. Reações adversas a medicamentos relatadas por ≥1% dos indivíduos tratados com Systen^® Sequi em 2 estudos clínicos de Systen^® Sequi.

Reações adversas a medicamentos relatadas por < 1% dos indivíduos (n = 165) tratados com Systen^® Sequi nos dados dos estudo clínico anterior são apresentados na Tabela 2.

Tabela 2. Reações adversas a medicamentos relatadas por <1% dos indivíduos tratados com Systen^® Sequi em 2 estudos clínicos de Systen^® Sequi.

Reações adversas a medicamentos adicionais relatadas em estudos clínicos com Systen^® (estradiol isolado) em mulheres pós-menopausa são apresentadas na Tabela 3.

Tabela 3. Reações adversas a medicamentos relatadas por indivíduos tratados com Systen^® em 15 estudos clínicos (n = 2584) de Systen^® .

Dados de pós-comercialização

As primeiras reações adversas identificadas durante a experiência de pós-comercialização com estradiol estão incluídas na Tabela 4. Nesta tabela, as frequências são fornecidas de acordo com a seguinte convenção:

Muito comum             ≥ 1/10

Comum                      ≥ 1/100 e < 1/10

Incomum                    ≥ 1/1000 e < 1/100

Rara                           ≥ 1/10000 e < 1/1000

Muito rara                   < 1/10000, incluindo relatos isolados

Desconhecida            (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)

Tabela 4. Reações adversas a medicamentos identificadas durante a experiência de pós-comercialização com estradiol e noretisterona por categoria de frequência estimada a partir de taxas de relatos espontâneos.

* Sinais/sintomas solicitados (registrados como sim/não) em 8 estudos clínicos de Systen^® (n = 1739).

Os sintomas de superdose com estrogênios e progestogênios incluem náusea, sangramento de escape, hipersensibilidade das mamas, dores abdominais e/ou distensão abdominal. Tais sintomas desaparecem com a interrupção do tratamento.